Klubben bildades 1907 av David Pettersson och Abdon Eklund i Svartbäcken. IK Sirius spelade fotboll och bandy, men har under åren även haft simning, vattenpolo, ishockey, handboll, bowling, skidor och friidrott på programmet.
Fotbollen fanns med på programmet redan från början och första besöket i svensk fotbolls finrum kom när laget gick upp i allsvenskan 1968, där man tyvärr bara stannade i ett år. 1973 och 1974 spelade man också i allsvenskan med mängder av profiler i laget. Efter kvalvinst mot Väsby klev Sirius åter in i fotbollssocietén i form av Superettan till jubileumssäsongen 2007.
Efter tre säsonger i nästa högsta serien halkade Sirius sedan ur och spelade fyra säsonger (2010-2013) i Division 1 Norra, innan man tog sig tillbaka till Superettan genom att gå obesegrade genom hela säsongen 2013. 2016 vann man till slut Superettan och tog sig tillbaka till Allsvenskan efter 42 års frånvaro.
Säsongen 2012 kompletterades verksamheten med damfotboll och laget vandrade debutåret hela vägen till kval till allsvenskan där man dock föll mot Sunnanå och sedan säsongen 2013 spelar laget därför i den nybildade Elitettan. Inför säsongen 2017 övergick damlaget i den nya föreningen IK Uppsala Fotboll.